P53 mRNA controls p53 activity by managing Mdm2 functions.

Komentováno: 29. 5. 2013

The E3 ubiquitin ligase Mdm2 is a focal regulator of p53 tumour suppressor activity. It binds p53, promoting its polyubiquitination and degradation, and also controls p53 synthesis. However, it is not known how this dual function of Mdm2 on p53 synthesis and degradation is achieved. Here we show that the p53 mRNA region encoding the Mdm2-binding site interacts directly with the RING domain of Mdm2. This impairs the E3 ligase activity of Mdm2 and promotes p53 mRNA translation. We also show that introduction of cancer-derived single silent point-mutations in the p53 mRNA weakens its binding to Mdm2 and results in reduced p53 activity. These data are consistent with a mechanism by which changes in silent nucleotides can affect the function of the encoded protein, and indicate that Mdm2-mediated control of p53 synthesis and degradation has evolved in the p53 mRNA sequence and its encoded amino acids. 

Nat Cell Biol. 2008 Sep;10(9):1098-105.



Mgr. Roman Hrstka, Ph.D.: Protein p53 je jedním z nejstudovanějších proteinů v nádorové biologii. Jedná se o nádorový supresor, jehož cílem je zajišťovat integritu genomu a v případě, že je buňka vystavena stresovým podmínkám, dochází k indukci hladiny proteinu p53, který následně spouští zástavu buněčného cyklu a navození reparačních mechanismů nebo v případě nevratných poškození programovanou buněčnou smrt. Z tohoto důvodu musí být hladina proteinu p53 v buňce velmi citlivě regulována. Klasický mechanismus představuje zpětnovazebná smyčka, kdy protein p53, který má funkci transkripčního faktoru indukuje expresi MDM2 (E3 ubikvitin ligáza), která následně ubikvitinuje protein p53 a dochází k jeho degradaci. V této práci Candeias a kol. představují nový mechanismus regulace hladiny p53. Prokázali, že na mRNA kódující p53 se nachází vazebné místo pro MDM2 a v důsledku této interakce dochází k inhibici E3 ubikvitin ligázové aktivity MDM2 a zesílené translaci mRNA kódující p53




Registrace Přihlášení

Přihlášení