The clinical significance of cereblon expression in multiple myeloma.

Komentováno: 29. 5. 2013

Cereblon (CRBN) mediates immunomodulatory drug (IMiD) action in multiple myeloma (MM). We demonstrate here that no patient with very low CRBN expression responded to IMiD plus dexamethasone therapy. In 53 refractory MM patients treated with pomalidomide and dexamethasone, CRBN levels predict for decreased response rates and significant differences in PFS (3.0 vs. 8.9 months, p<0.001) and OS (9.1 vs. 27.2 months, p=0.01) (lowest quartile vs. highest three quartiles). While higher CRBN levels can serve as a surrogate for low risk disease, our study demonstrates that low CRBN expression can predict resistance to IMiD monotherapy and is a predictive biomarker for survival outcomes.

Leuk Res. 2014 Jan;38(1):23-8.



MUDr. Alice Hlobilková, Ph.D.Exprese cereblonu u mnohotného myelomu je klinicky významná

Thalidomid se svými analogy lenalidomidem a pomalidomidem tvoří tzv. thalidomidovou skupinu imunomodulačních látek /immunomodulatory drugs (iMID) dříve neslavně známých jako neškodné sedativum vhodné i pro těhotné s výsledkem těžkých deformit končetin. V současné době používané v onkologii, při léčbě AIDS, dermatologických komplikacích lepry. Kromě toho, že přímo inhibují angiogenezi ovlivněním růstových faktorů bFGF a VEGF, cílem iMIDů se ukázala být molekula cereblon. Vazba thalidomidu na cereblon inhibuje funkci komplexu E3 ubiquitin ligázy, který reguluje opravy DNA, replikaci a transkripci a tím zabrání degradaci proteinů nezbytných pro embryonální vývoj končetin. Kombinací s ovlivněním angiogeneze se tak vysvětluje teratogenní vliv thalidomidu. Podle mechanismu účinku se tato skupina označuje jako“inhibitory cereblonu“. Innhibice cereblonu zahrnuje zástavu buněčného cyklu aktivací inhibitoru cyklin dependentní kinázy p21 a inhibici interferonového regulačního faktoru 4 (IRF4), známý jako MUM1, který vznikl z „multiple myeloma“. MUM1 je dobrým znakem terminální plazmocytární diferenciace B-lymofocytů, působí na geny jako MYC, CDK6, CASP3 a je nezbytný pro přežití buněk mnohotného myelomu. Cereblon je mnohem více exprimován v hematologických malignitách než solidních nádorech. V posledních letech byla prokázána vazba mezi expresí cereblonu a efektem iMIDů. Ztráta cereblonu vede k rezistenci na terapii. Příčinou ztráty exprese může být mutace genu CRBN u relabujících pacientů, ale i jiné transkripční či posttranslační faktory. Výsledky potvrzují, že žádný z pacientů s nízkou expresí cereblonu neodpovídá na léčbu iMIDy. U 53 pacientů byla prokázána statisticky významná souvislost mezi hladinou cereblonu a celkovým přežitím. Velký význam pro indikaci potenciálně účinné terapie iMIDy, která však sebou nese riziko nepříznivých efektů včetně zvýšené incidence sekundárních malignit, si patrně vyžádá stanovení cereblonu jakožto další kamínek do mozaiky prediktivní onkologie. MUDr. Alice Hlobilková, Ph.D.: Exprese cereblonu u mnohotného myelomu je klinicky významná.

 




Registrace Přihlášení

Přihlášení