S-nitrosylation from GSNOR deficiency impairs DNA repair and promotes hepatocarcinogenesis.

Komentováno: 29. 5. 2013

Human hepatocellular carcinoma (HCC) is associated with elevated expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), but the role of nitric oxide in the pathogenesis of HCC remains unknown. We found that the abundance and activity of S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR), a protein critical for control of protein S-nitrosylation, were significantly decreased in approximately 50% of patients with HCC. GSNOR-deficient mice were very susceptible to spontaneous and carcinogen-induced HCC. During inflammatory responses, the livers of GSNOR-deficient mice exhibited substantial S-nitrosylation and proteasomal degradation of the key DNA repair protein O(6)-alkylguanine-DNA alkyltransferase. As a result, repair of carcinogenic O(6)-alkylguanines in GSNOR-deficient mice was significantly impaired. Predisposition to HCC, S-nitrosylation and depletion of alkylguanine-DNA alkyltransferase, and accumulation of O(6)-alkylguanines were all abolished in mice deficient in both GSNOR and iNOS. Thus, our data suggest that GSNOR deficiency, through dysregulated S-nitrosylation, may promote HCC, possibly by inactivating a DNA repair system.

Sci Transl Med. 2010 Feb 17;2(19):19ra13.



MUDR. Alice Hlobilková, Ph.D.: Na vývoji hepatoceluárního karcinomu se významně podílí S-nitrosylace

S- nitrosylace je posttranslační modifikace, při které je na protein navázán oxid dusnatý, NO. Vlastnosti nitrosylovaného proteinu se tímto procesem výrazně mění. Za zvýšední S- nitrosylace je zodpovědná nadměrná produkce enzymu produkující NO, NOsyntáza, respektive zánětlivým procesem indukovaná NOS- tzv. (iNOS) nebo nedostatek enzymu S-nitroso glutathion reduktázy (GSNOR), což je alkohol dehydrogenáza III. typu, která je zodpovědná za odstranění NO z proteinu. U hepatocelulárního karcinomu (HCC) je zvýšení nitrosylace způsobeno jak zvýšením iNOS např. v důslédku chronické hepatitis, tak i snížením/ztrátou GSNOR v důsledku často popisované delece chromozomu 4. Liu a kolegové zjistili, že u HCC je nadměrnou S-nitrosylací ovlivněn enzym O6-alkylquanin-DNA transferáza AGT , což je molekula zodpovědná za opravy DNA. S- nitrosylace významně snižuje hladinu aktivní AGT, čímž způsobuje DNA nestabilitu a postupně vede k nádorové transformaci hepatocytu. Experimenty prokázaly, že sníženou hladinu AGT lze zvýšit odstraněním zánětlivé noxy, ale i zvýšenín GSNOR. Lze předpokládat, že tento fenomén se může uplatit i u jiných nádorů, kde v patogenezi hraje roli zánět.




Registrace Přihlášení

Přihlášení