Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies.

Komentováno: 29. 5. 2013

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly diverse group of cancers, and subtyping is necessary to better identify molecular-based therapies. In this study, we analyzed gene expression (GE) profiles from 21 breast cancer data sets and identified 587 TNBC cases. Cluster analysis identified 6 TNBC subtypes displaying unique GE and ontologies, including 2 basal-like (BL1 and BL2), an immunomodulatory (IM), a mesenchymal (M), a mesenchymal stem-like (MSL), and a luminal androgen receptor (LAR) subtype. Further, GE analysis allowed us to identify TNBC cell line models representative of these subtypes. Predicted "driver" signaling pathways were pharmacologically targeted in these cell line models as proof of concept that analysis of distinct GE signatures can inform therapy selection. BL1 and BL2 subtypes had higher expression of cell cycle and DNA damage response genes, and representative cell lines preferentially responded to cisplatin. M and MSL subtypes were enriched in GE for epithelial-mesenchymal transition, and growth factor pathways and cell models responded to NVP-BEZ235 (a PI3K/mTOR inhibitor) and dasatinib (an abl/src inhibitor). The LAR subtype includes patients with decreased relapse-free survival and was characterized by androgen receptor (AR) signaling. LAR cell lines were uniquely sensitive to bicalutamide (an AR antagonist). These data may be useful in biomarker selection, drug discovery, and clinical trial design that will enable alignment of TNBC patients to appropriate targeted therapies.

 

J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2750-67



MUDr. Alice Hlobilková, Ph.D.: Triple negativní karcinomy prsu (TNBC) jsou charakterizovány ztrátou exprese estrogenového receptoru ER, progestesteronového receptoeu PR a receptoru pro epidermální růstový faktor HER2. Představují 10-20% všech karcinomů prsu a postihují převážně mladší ženy. Jsou charakteristické větší velikostí, vyšším gradem, metastázami v lymfatických uzlinách v době diagnózy, častějšími rekurencemi a horší prognózou, než ostatní typy karcinomů. Jedná se o poměrně heterogenní skupinu. Molekulární analýza přináší podrobnější charakteristiku se snahou vytvořit další podtypy a cíleněji zaměřit terapii. Ze skupiny TNBC se dosud vyčlenilo několik subtypů: vysoce proliferující basal –like (BL1, BL2) exprimující proliferační geny a geny signalizace DNA poškození imunomodulační (IM) – exprimující geny imunitní signalizace mesenchymální a mesenchymální stem like (M, MSL)- exprimující geny epitelo-mesenchymální transice, související s buněčnou motilitou, mezibuněčnou interakcí a řadu genů pro růstové faktory luminální typ exprimující androgenový receptor (LAR) mající rovněž apokrinní rysy, který je nejlépe diferencovaným subtypem. Další analýzy genového profilu a testování chemoterapeutik cíleně zasahující detekované signální dráhy u TNBC dále probíhají.




Registrace Přihlášení

Přihlášení